A testre szabott gyógyászat álma

Posted by

 A DNS-szekvenálás ígérete és korlátai

>Raúl Guillén
>Le Monde diplomatique

>A SARS-CoV-2 vírus genomjának szekvenálása lehetővé tette a mutációk azonosítását és nyomon követését. Ez a csúcstechnológia az emberi genomhoz igazítva nagyon ígéretesnek tűnik, viszont sok befektetést igényel. De indokolt-e, hogy elsőbbséget kapjon, hogy kiemelten kezeljük?

Nem vezet-e el a közegészségügyi kutatás kulcsfontosságú elemeinek és a betegségek társadalmi-gazdasági vagy környezeti okainak elhanyagolásához?

„Úgy gondolom, hogy ötven év múlva, ha a társadalom és az egészségügyi rendszer szervezete olyan marad, mint most, akkor a rákos sejt vagy a beteg genomjának meghatározása ugyanolyan automatikus lesz, mint ma egy személyazonosító igazolvány” – állítja nekünk az irodájában Jean-Yves Blay professzor, a lyoni Léon-Bérard rákterápiás központban. Kis szünet után hozzáteszi: „És ez 100 euróba fog kerülni”. A neves onkológus lelkesedése magával ragadó, amikor az emberi genom szekvenálásának felhasználási lehetőségeiről beszél, és arról, hogy az új generációs eszközök révén várhatóan széles körűen elterjednek majd. E nagyteljesítményű gépek közül kettő nincs messze Blay professzor irodájától, az Édouard-Herriot kórház földszintjén működnek egy tiszta, fehér helyiségben. Az érintőképernyőn és a hangos zümmögésen kívül semmi nem árulja el, mi folyik odabent. A két NovaSeq 6000 gép az amerikai Illumina cég gyártmánya, a legerősebb szekvenátor. És a legdrágább is: egyenként 1 millió euróba kerülnek. Az egyenes vonalakkal határolt impozáns kockák egyre gyorsabb teljes körű vizsgálatot tesznek lehetővé, meredeken csökkenő fajlagos költség mellett.

A gépek az Auragen konzorcium tulajdonában vannak, amely Jean-Yves Blay tudományos irányítása alatt egyesíti az Auvergne-Rhône-Alpes régió négy kórházát, valamint számos rákkutató központot és egyetemet. A SeqOIA-val – a Párizsi régió egy hasonló jellegű egységével – az emberi genomiális adatok előállítási platformjából ez a két első. A francia genomiális orvoslás 2025-ös terve (FMG 25) országosan tizenkét egységet vett tervbe. Célja a DNS-elemzések (lásd: „Az öröklődés dekódolása” c. keretes szöveget) egyszerűsítéséhez szükséges infrastruktúra létrehozása Franciaország számára, amely lehetővé teszi a populációs vizsgálatok elvégzését és évente 220 000 genom szekvenálását.

„Annak érdekében, hogy a jövőben az ellátást az egyes emberek személyéhez igazodva valósítsuk meg, ismernünk kell az egyes egyének genomját” – jelentette ki Marisol Touraine, akkori szociális és egészségügyi miniszter, a terv indításakor, 2016 decemberében. Az FMG 25 terv, amelyet a Nemzeti Szövetség az Élettudományokért és Egészségért (Aviesan) készített, célkitűzései között szerepel annak megakadályozása is, hogy „Franciaország elveszítse azt az egyedülálló lehetőséget, hogy magas stratégiai, orvosi, tudományos és gazdasági értékkel bíró nemzeti ipari ágazatot fejlesszen ki” erős nemzetközi verseny keretében. A 2009-ben létrehozott „tematikus kutatási szövetség” összefogja az élettudományok és az egészségügy fő francia kutatóintézeteit, és úgy határozza meg magát mint „az egészségügyi iparág kiváltságos partnerét”.

Betegségektől mentes világ?

„A genomtudomány forradalmasítja a legtöbb, ha nem az összes emberi betegség diagnosztizálását, megelőzését és kezelését – mondta Bill Clinton, az Egyesült Államok akkori elnöke, a teljes emberi genom szekvenálásának első eredményeinek közzététele után, 2000. június 26-án. – Az elkövetkező években az orvosok a betegségek genetikai alapjainak megtámadásával hatásosabban lesznek képesek gyógyítani az olyan betegségeket, mint az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, a cukorbetegség és a rákok. […] Valójában ma már elképzelhető, hogy gyermekeink gyermekei számára a „rák” kifejezés csak egy csillagkép nevét fogja jelenteni.” „Még hangsúlyosabban – tette hozzá Galileira hivatkozva –, az ember éppen »megtanulta azt a nyelvet, amelyen Isten teremtette az univerzumot.«”Húsz évvel később a genomelemzés azonban még mindig messze van attól, hogy beteljesítsük ezt az ígéretet a betegségtől mentes világról. A remények, amelyeket hordoz, végül az ápolás felülvizsgálatára irányuló projekt körül kristályosodtak ki, amelynek leggyakoribb elnevezése „a személyre szabott orvoslás” vagy „a 4P gyógyszer” mint „személyre szabott, megelőző, prediktív, részvételi” (personalized, preventive, predictive, participant). A gyógyszert talán nem mindig személyre szabták? A megkérdőjelezhető elnevezés ellenére ez a legtöbb iparosodott ország egészségügyi ütemterve. Az FMG 25 terv Franciaország számára az új egészségügyi politika paradigmájának élén áll, és az a célja, hogy csökkentse az egészségügyi rendszerek költségeit, miközben javítja a diagnózist és a gyógyítást. Damien Sanlaville, az Auragen orvosi igazgatója bemutatja nekünk az Édouard-Herriot kórház adattermelő platformját. A körülbelül száz négyzetméteres, 10 millió euróba kerülő, frissen berendezett helyiségekben vadonatúj automaták végzik a biológiai szekvenálási műveleteket: a DNS kivonását a sejtekből, a vizsgálatot, a minták előkészítését és ezek átvitelét a szekvenátorokba. Ahhoz, hogy használhatók legyenek, a nyers adatok még számítógépes feldolgozást igényelnek a Grenoble-Alpes Egyetemi Kórházközpontban (CHU). „Tudjuk, hogy fontos adatokat fogunk előállítani, hogy sok mindent megértsünk – mondja Damien Sanlaville. – Tényleg nagy reményeim vannak. Ez a terv része az egészségügyi ellátásnak.”

A fő tét az lesz, hogy tartsuk a tempót, amint azt a Grenoble-Alpes egyetemi kórházában Julien Thévenon, az Auragen tudományos társigazgatója elmagyarázza: „Vannak eszközök a szekvenciák előállítására, a szekvenálásra, analitikai eszközök a termékek vizsgálatára, számítógépek. A két lyoni szekvenátor kétszer 24 genomot állít elő negyven óra alatt, ami 5 terabájt adatot jelent. Az Auragen rutinszerű perspektívája az lesz, hogy naponta 50 genomot állítsanak elő, tehát évente több mint 18 000-et. Ezt az ütemet létre kell hoznunk és meg kell tartanunk. Ami az adatokat illeti, a kilátás évente 4 és 6 petabájt közötti mennyiség előállítása és tárolása.”

Egy petabájt (1000 terabájt) napi 24 órában 3,4 év nagyfelbontású videofelvételének megfelelő információnak felel meg. Ha létrehozzák az FMG 25 tervben előírt tizenkét platformot, 220 000 genomot lesznek képesek elemezni, és évente körülbelül 60 petabájtnyi genomikus adatot tudnak előállítani, ami hatalmas tárolókapacitást igényel. A terv teljeskörű bevezetéséig az Auragen által megkövetelt fontos számítási és tárolási infrastruktúra biztosítására kiírt pályázatot az Atos társaság nyerte meg, amelynek tíz évig a volt gazdasági miniszter, Thierry Breton volt az elnöke, mielőtt kinevezték az európai belsőpiaci biztosává.

2015-ben egy tanulmány már 2500 nagysebességű szekvenciát számlált 55 ország közel 1000 központjában, és aggodalmát fejezte ki a csillagászaténál nagyobb adattárolási kapacitás iránti kereslet miatt. Az Egyesült Királyság 2018 decemberében befejezte 100 000 genomos projektjét, és újat indított, amely várhatóan gyorsan eléri majd az 500 000 szekvenált genomot. Az Egyesült Államok 2022-ig egymillió genomot céloz meg. És ott van Kína, Szaúd-Arábia, Japán, Ausztrália: a tömeges szekvenálást elindító országok listája növekszik. De pontosan mit képvisel egy ilyen megközelítés?

„A hipotézis az, hogy minél több információval rendelkezünk, annál jobban finomíthatjuk a betegséggel kapcsolatos ismereteinket – magyarázza Jean-Yves Blay professzor. – Valójában kettős értékláncunk van ma az FMG 25. tervben: A genom elemzése után eldöntjük, hogy milyen kezelést végzünk a beteggel, és meglátjuk, hogy működik-e, vagy nem. Ezután összegyűjtjük ezeket az információkat, és betesszük a Data Analyzer [CAD] gyűjtőbe, amelyből óriási könyvtár lesz.” A futurisztikus eszköz célja „a számítógéppel segített diagnózis”, miközben a CAD egy számítástechnikai központ lesz, amely nemcsak a kapott genomikus adatokat, hanem a beteg személyes adatait és családi előzményeit is képes tárolni és feldolgozni. A professzor így folytatja: „Korábbi betegségeket, mindent, amit gyógyszerként fogyaszt, az életmódját, sportol-e, elhízott vagy sovány… Mindez legalább olyan fontos, mint a genomikus adatok. Az FMG 25 lehetővé teszi, hogy jobban támogatott páciensünk vagy orvosunk legyen: molekuláris szinten látunk, és ezért jobban tudunk kezelni.”

A genomikus adatok integrálásához és felhasználásához általánossá kell tenni az egyéni, szabványosított és interoperábilis – azaz több rendszerrel kompatibilis – elektronikus adattárat. Július 1-jéig ezt a megosztott orvosi nyilvántartást (Dossier médical partagé, DMP), amelyet az új nemzeti egészségügyi azonosítóval jelölnek, magának a betegnek – vagy az ő kérésére az orvosnak – kell létrehoznia. 2022. január 1-jétől integrálják az „Egyéni tér” szolgáltatásba, amelyet automatikusan generálnak mindenkinek, kivéve, ha kifejezetten tiltakozik ellene valaki. 2019 óta a Digitális Egészségügyi Hivatal vezetésével és stratégiai ütemtervével zajlik az átállás. Középpontjában a DMP áll. Első lépésként 2019 decemberére létrehozták az egészségügyi adatokhoz való hozzáférést lehetővé tevő kaput – ez volt a sokat vitatott Health Data Hub (a hivatalos dokumentumokban angolul…) –, amely kompatibilis az FMG 25 terv CAD-jával, vagyis az egészségügyi adatok halmazával. Agnès Buzyn akkori egészségügyi miniszter a törekvést így fogalmazta meg: „Gyorsan elérhetővé kell tenni az egészségügyi adatokat a lehető legtöbb ember javára.”

Magyarázat az egészségügyi különbségekre

Nem a jövő ezen gyógyászatára kell támaszkodnunk, ha csökkenteni akarjuk a világ energiafogyasztását, a ritkafémek kitermelését vagy a rádiófrekvenciás sávok telítettségét […] A „digitális átalakulás” szintjén döntő fontosságú az Európai Unió 750 milliárd eurós helyreállítási terve, amelyet a Covid-19-hez kapcsolódó gazdasági válságra reagálva indítottak. Az égből hullott mannaként finanszírozott reformoknak és beruházásoknak „bizonyítaniuk kell, hogy a terv összes előirányzatából legalább 20%-ot a digitális kiadásokra fordítanak.”

A személyre szabott orvoslás kezdeményezői szerint az egyének közötti egészségügyi különbségeket nagyrészt a genomjuk magyarázza. Az Egyesült Államokban és az Egyesült Királyságban a nemzeti szekvenálási programok már integrálják a Covid–19-cel szembeni különbségek kutatását. A két véletlenszerű ember DNS-kódolásában mutatkozó különbség azonban csak a teljes különbség 1%-át teszi ki. Ez azt jelenti, hogy a néhánymillió „genetikai változat” közül mind a mai napig csak néhányszáz értelmezhető. A genomok és a fizikai jellemzők közötti összefüggések 2019-ben nagy populációban indult tanulmányozása a DNS ezen kis részének megcélzásával meggyőző asszociációkat biztosíthat bizonyos összetett betegségek megértéséhez és a kockázatok személyre szabott ismereteinek feltérképezéséhez.

Emellett a cikk leírja a technikák fejlesztésének és a jelenlévő problémák tisztázásának számos korlátját is, amelyeket nem biztos, hogy sikerül leküzdeni. „A kutatók megjegyzik, hogy intenzív vita folyik arról, vajon nyújthat-e meghatározó lehetőséget a szekvenálás eredményének felhasználása a betegségek előrejelzésére, megelőzésére és kezelésére. Még egy olyan betegség esetében is, mint az 1-es típusú cukorbetegség, amelynél az öröklődés nagy része megmagyarázható, a genetikai szűrés lakossági szinten nem kivitelezhető, mivel a hamis pozitívok száma jelentősen meghaladná a valósakét.”

A szerzők elmagyarázzák, hogy mind a mai napig „egyetlen technológia sem képes azonosítani az összetett karakterek összes genetikai összetevőjét”, vagy hogy a genetikai asszociációk vizsgálata „korlátozott klinikai prediktív értékkel rendelkezik”. Ezenkívül a veszélyeztetettek azonosítása zsákutcához vezethet, ha nincs elérhető kezelés. És bár az egyéni genetikai kockázat ismerete életmódbeli változásokat idézhet elő, az emberi viselkedés továbbra is bonyolult, és „a genetikai tesztelés nem feltétlenül vezet jobb hosszútávú klinikai eredményekhez”. „Az eddig vizsgált rákoknál nyolcvan gént azonosítottak, amelyek csíravonal-mutációja rákra hajlamosít. Összességében azonban ezek csak a rákos megbetegedések 5%-át okozzák” – teszi hozzá Béatrice Desvergne, a svájci Lausanne-i Egyetem komplex rendszerekkel foglalkozó biológusa.

Ezt a jövőbeli orvoslást máshol lehet majd felhasználni. A genetikai, orvosi és életmódbeli információk összegzése mindenekelőtt lehetővé teszi, hogy személyre szabásuknak köszönhetően nagyobb hozzáadott értékű gyógyszereket hozzanak létre. Ezt a következtetést vonta le a Parlamenti Tudományos és Technológiai Választási Értékelési Hivatal (OPECST – Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques) abban a jelentésében, amelyet 2014-ben szentelt a személyre szabott orvoslás tudományos, technológiai, társadalmi és etikai kérdéseinek. Az EP-képviselők a Roche laboratóriumnak tulajdonítják a személyre szabott orvoslás fogalmának feltalálását: „Az 1990-es években a Herceptin bevezetésével a mellrák kezelésére a Roche bebizonyította, hogy a betegeknél végzett egyszerű genetikai teszt megmutatja, kinél lenne a leghasznosabb kezelés, és kik azok akiknél valószínűleg nem hatna. »A személyre szabott orvoslás« azt mondja magáról, hogy egyénibb, emberközelibb, az orvos részéről nagyobb empátiát mutat a beteggel”, de a jelentés szerint mindenekelőtt a betegek közötti kisebb  csoportok kialakításából áll, köszönhetően a biomarkereknek. „Így lehetséges megtalálni a legmegfelelőbb gyógyító molekulákat, és ezáltal nagyobb lehet az orvosi hatékonyság, korlátozott hibázási arány mellett […]. Most a gyógyszeripar olyan ultracélzott gyógyszereket akar kifejleszteni, amelyek egy adott genetikai mutációra vagy rendellenességre hatnak.” Következésképpen a parlamenti képviselők szerint ezért van szükség egy „egyablakos ügyintézésre és az adatbázisokhoz való hozzáférésre”.

Ezen adatok korrekt felhasználását természetesen a bioetika szakértőinek felhívásai kísérik a megfelelő használat és az esetleges visszaélések megelőzése érdekében. A hivatalos tanúsítványok szintén garantálják a személyes adatok biztonságát és megőrzését. De a szédítő etikai viták, amelyeket a társadalomtudósok csak a már meghozott döntések után folytathatnak, vagy a nagyszámú titkosítás története azt mutatják, hogy nem mindig sikerült megállítani azokat, akik ki akarják játszani a szabályokat. Mindezen viták központi kérdése az, hogy megadtuk-e már a végleges választ: ez az út vezet el az egészséges világhoz?

Az a néhány tanulmány, amely a személyre szabott orvostudományt értékeli, különösen az onkológiában – amely területen már húsz éve alkalmazzák –, arra a következtetésre jutott, hogy a hatékonysága a költségekhez képest nem volt nyilvánvaló. A személyre szabott orvoslás létrehozza az egészségügyben a digitális gazdaság modelljét, amely szintén a személyre szabáson alapul, annak érdekében, hogy csökkentsék az áruk gyártási és promóciós költségeit. Az elsődleges cél továbbra is a lehető legnagyobb hozzáadott érték megteremtése: a megfelelő termék, a megfelelő személy számára, a megfelelő időben. Ez a személyre szabás szinte kizárólag az egyén számszerűsíthető adatain alapul. Állítólag lehetővé teszi a páciens virtuális megjelenítését, ebből alakíthatók ki előrejelző modellek és ezeknek megfelelő kezelések, amelyek akár megelőző célúak is lehetnek.

A minőségi adatok, az emberek érzései életükkel és saját egészségükkel kapcsolatban, de a gazdasági, társadalmi és környezeti feltételek is, veszítenek jelentőségükből, sőt félő, hogy egyáltalán nem veszik ezeket figyelembe. Ez ellentmondana az Egészségügyi Világszervezet által általánosan elfogadott definíciónak: „Az egészség a teljes fizikai, mentális és szociális jólét állapota, és nem csak betegségek vagy fogyatékosság hiányából áll. „A fejlett orvosi megfigyelési technikák, amelyek a múlthoz és a jelenhez való viszonyunkat »életadatokká« alakítják át, a terápiát pedig igyekeznek a célzott gyógyszerek felírására korlátozni, az ipar befolyását terjesztik ki és szorgalmazzák az egész életünkre.” A betegségen túlmenően minden egyes személy általános állapotát felölelik, és új típusú klienst fedeznek fel: a tünetmentes beteget. „Az egészséges emberek a betegségükről nem tudó emberek” – mondta doktor Knock egy évszázaddal ezelőtt Jules Romains darabjában.

Ez a megközelítés megköveteli, hogy mindenki ismerje meg a saját hajlamait, és kövesse a fejlődésüket, ami tovább növeli az információk mennyiségét, amihez persze hivatásos szolgáltatók fognak segédkezni – legalábbis azok számára, akik megengedhetik maguknak. „Mindenekelőtt arra kell ösztönözni mindenkit, hogy a lehető legtöbbet tegyen meg az egészségének maximalizálása érdekében” – jegyzi meg Xavier Guchet filozófus. – Ezek a társadalmi átalakulások együtt járnak azzal, hogy csökken a társadalom egyénekkel szembeni felelőssége, miközben és helyette az egyénekre terhelik a teljes felelősséget.  A parlamenti képviselők a maguk részéről azért aggódnak, hogy megjelenik az orvosi ellátásban az egyén feltételezett kockázatán alapuló árazás, és figyelmeztetnek: „Erős lesz a kísértés, hogy az egészségbiztosítást összekapcsolják a beteg viselkedésével: megjelenik annak a kockázata, hogy megkérdőjelezzék a szolidaritást az egészségesek között.”

A tét elsősorban a finanszírozásról szól

Míg az egészségbiztosítási pénztár kiadási előrejelzése 2021-re eléri a 219 milliárdot, az első két köztulajdonban lévő szekvenáló platform számára öt évre elkülönített 400 millió euró csekélynek tűnhet. Ám a technológiai előremenekülés megjelenik más területek prioritásaiban is. Jóval kevesebb erőforrást fordítanak az egészség társadalmi tényezőinek és a megelőző intézkedések hatékonyságának tanulmányozására. Például 2014-ben a „gén”, „genom” vagy „genetika” kulcsszavakat tartalmazó kutatások az Egyesült Államok Országos Egészségügyi Intézete által adott finanszírozásban 50%-kal több költségvetést kaptak, mint azok, amelyekben a „megelőzés” szó szerepelt.

Amint azt Jorge Alberto Bernstein Iriart, a brazíliai Salvador de Bahia Közegészségügyi Intézetének antropológusa kimutatta: „Az egészséget meghatározó társadalmi tényezőkről szerzett ismereteink azt tanúsítják, hogy a fő közegészségügyi problémákat nem érinti a személyre szabott orvoslás, amikor a mögöttes problémák társadalmi okait nem kezelik hatékonyan.” A drága gyógyszerekre való összpontosítás miatt a személyre szabott gyógyászat ellentétes lehet az általános érdekekkel, mondja: „Ha az egyén és a lakosság kis részének hasznára váló, nagyon drága technológiákra összpontosítanak, ez nem csökkenti a világot érintő legnagyobb egészségügyi problémákat, hanem fokozza az egyenlőtlenségeket az erőforrások és technológiák koncentrálásával a lakosság azon rétegei javára, amelyek eleve jobban hozzáférnek az egészségügyi ellátáshoz.”

E technikák népszerűsítői több erőforrást és több időt kérnek, meggyőzőbb jövőbeli eredményeket ígérve. „Gazdasági szempontból a személyre szabott orvoslás sokkal alkalmasabbnak bizonyult arra, hogy betöltse azt az ígéretét, hogy megtéríti a magánberuházásokat akár a gyógyszeriparban, akár a biotechnológiai szektorban, mint arra, hogy elérhetővé tegye azt az egészségügyi rendszerek és azok működtetői számára” – jegyzi meg Steve Sturdy szociológus. Röviden, az emberi genom nyelve jelenleg jobban hasonlít a pénzügyek nyelvére, mint a közegészségügyére. Anélkül, hogy Bill Clinton unokáiról beszélnénk, továbbra is nagyon valószínű, hogy dédunokái, amikor először hallják majd a „rák” kifejezést, akkor az nem csillagképre fog utalni.

A szerző, Raúl Guillén újságíró.

Fordította: Hrabák András

Címkép: DNS szekvenálás/ National Geographic